Сериал рассказывает о приключениях братьев Сэма и Дина Винчестеров, которые путешествуют по Соединённым Штатам на чёрном автомобиле Chevrolet Impala 1967 года, расследуют паранормальные явления, многие из которых основаны на американских городских легендах и фольклоре, и сражаются с порождениями зла, такими как демоны и призраки.

2 ноября 1983 года, когда Сэм Винчестер был ещё младенцем, а его старшему брату Дину было всего 4 года, их мама, Мэри, была убита в детской комнате их дома. Войдя в детскую, её муж, Джон, увидел кровь, капающую с потолка прямо в колыбель, где лежал Сэм. Взглянув наверх, он обнаружил, что его жена «распята» на потолке, и из её ран течёт кровь. В следующее мгновение она вспыхнула пламенем. Джон приказал Дину вынести Сэма из дома, в то время как сам отчаянно и тщетно пытался спасти жену, пока пламя не охватило дом полностью.

После того, как медиум сказал Джону, что его жену убило что-то сверхъестественное, он становится одержим идеей найти и уничтожить это «что-то». Одновременно Джон обучает своих сыновей самих сражаться с паранормальными сущностями. Повзрослев, Сэм и Дин становятся изобретательными и опытными охотниками и, помогая отцу выслеживать и уничтожать опасных существ, продолжают поиски Демона, убившего их мать. Однако Сэма не устраивает тот образ жизни, который уготовил им их отец и, в конечном итоге, он ссорится с отцом и уезжает из дома, чтобы начать «нормальную» жизнь. Сэм поступает в Стэнфордский колледж, где встречает девушку по имени Джессика Мур и влюбляется в неё.

Два года спустя Дин неожиданно появляется на пороге дома Сэма, сообщив ему, что их отец пропал во время своей последней охоты, и предлагает брату отправиться на поиски отца. Сэм неохотно соглашается помочь Дину.

Братья следуют за отцом в Калифорнию, где выясняют кое-что о его возможном местонахождении и расследуют дело о призраке-убийце, над которым Джон работал перед тем, как исчезнуть. После этого Дин предлагает брату продолжить поиски отца и охоту на нечисть, но Сэм отказывается, собираясь вернуться к Джессике. Но когда он возвращается домой, то к своему ужасу обнаруживает Джессику пригвождённой к потолку в спальне и истекающей кровью. Сэм беспомощно наблюдает, как Джессика вспыхивает пламенем и погибает так же, как его мать ровно 22 года назад. Дин спасает брата из полыхающего дома, и Сэм, лишившись всего, что у него было, соглашается присоединиться к брату в поисках отца, который может знать о Демоне, убившем его мать и любимую девушку. На машине Дина (Шевроле Импала 1967 года) братья Винчестеры отправляются по следам отца, путешествуя по просёлочным дорогам и маленьким городам Соединённых Штатов.

Наконец, братья обнаруживают отца, и тот рассказывает им всё, что знает о Демоне, убившем Мэри, а также о своём намерении уничтожить его. Поначалу Джон возражает, чтобы Дин и Сэм участвовали в этом, потому что боится потерять и их, но, в конце концов, уступает. Вместе Винчестеры отправляются на поиски особого оружия — Кольта, способного убить любое существо одним выстрелом. Раздобыв Кольт у шайки вампиров, Винчестеры всерьёз принимаются за поиски Демона. Однако, в результате серии катастрофических событий (начиная с того, как Джон попал в ловушку) Демон одолевает Винчестеров. Завладев Джоном, он почти до смерти мучает Дина, но Сэм, освободившись, стреляет ему в ногу из Кольта. Сэм пытается доставить Дина и отца в больницу на машине брата, но, завладев водителем грузовика, другой демон на полном ходу врезается в машину Винчестеров, снося её с дороги.